CREST | 新生儿重症监护病房中的增塑剂——暴露来源和健康危害

导 读

比利时安特卫普大学的Adrian Covaci团队在Critical Reviews in Environmental Science and Technology（CREST，《环境科技评论》）期刊发表题为“新生儿重症监护病房中的增塑剂——暴露来源和健康危害（Plasticizers in the neonatal intensive care unit: A review on exposure sources and health hazards; DOI: 10.1080/10643389.2021.1970455; Published online: 02 Sep 2021）”的特邀综述。以邻苯二甲酸酯（DEHP）为代表的增塑剂是目前备受关注的环境污染物，它们被广泛应用于各种医疗设备和民用领域。DEHP具有亲脂性和与聚氯乙烯（PVC）非共价结合特性，会从塑料产品中渗出并进入环境和人体中。作为内分泌干扰物，DEHP已被欧盟健康风险科学委员（SCENIHR）会归为致癌、致突变或生殖毒性（CMR 1B）和内分泌干扰化学品（EDCs）。为此，已有多种替代增塑剂（AP）得以开发出来，用以取代DEHP。在医疗方面特别是新生儿重症监护病房（NICU）中，新生儿面临以呼吸系统和神经发育障碍为主的挑战，依赖于静脉插管等塑料医疗设备。婴儿期的人体对环境有毒物质尤其敏感，更易收到DEHP和AP潜在毒性影响。本研究以NICU中增塑剂来源、DEHP浸出影响因素、静脉暴露到用生物监测评估NICU总暴露的顺序层层递进，结合增塑剂对早产儿发育的健康影响，总结梳理和分析比较NICU中增塑剂暴露与危害的现有知识，以期为该领域未来研究提供有价值的见解，并呼吁社会更加关注增塑剂尤其是在NICU中对早产儿造成的健康问题。图1 图文摘要（Graphic abstract）

主要内容

研究阐述了增塑剂在人体内的水解过程（图2）与增塑剂进入人体的途径和危害（图3）。DEHP在人体中会代谢生成氧化代谢物和羟基化合物、或通过葡萄糖醛酸化作用增加尿液排泄。DEHP的萃取浸出与环境温度、浸出液脂质含量、接触面涂层等相关。静脉暴露的毒性研究表现出100%的生物利用度。NICU中由输液管接受肠外营养的新生儿DEHP暴露量为10 mg/(kg·d)，达到每日容许摄入量（TDI）的200倍；DEHP进入血液后与红细胞结合，但目前研究大多只注重流体部分，使暴露情况被低估了；婴幼儿接触体外膜肺氧合（ECMO）治疗24 h和更长时间，超出TDI达390倍；即使婴儿心脏手术使用不含DEHP的体外循环管道与存在DEHP塑化血袋中的血液产品，暴露超过TDI的6~25倍。由此可知，医疗设备使NICU中早产儿暴露于高水平的DEHP中。

图2 增塑剂在人体内的典型代谢途径（此处以DEHP为例）

为了量化暴露情况，通过对人体不同基质中的增塑剂代谢产物进行测量（图3）。目前研究发现，暴露于更具侵入性的医疗设备和呼吸支持设备与尿液中DEHP代谢物浓度较高之间相关，接受心脏手术的新生儿在手术后尿液中DEHP代谢物浓度上升至高出参考水平100倍。将AP的尿代谢产物纳入DEHP代谢物中之后进行评估，发现DEHP代谢物浓度是AP的100~2000倍。尿液是目前研究NICU中塑化剂暴露情况的唯一基质，但是尿液评估未考虑Ⅰ期代谢产物，对DEHP的暴露水平可能低估了。依据目前的研究结果，DEHP代谢产物在极低出生体重和较低胎龄的情况下含量较多，NICU中含DEHP医疗产品的使用强度与尿液中DEHP代谢物呈线性相关。

图3 增塑剂对新生儿的暴露与危害

婴儿在高DEHP暴露下，肺和脑发育所受到的影响目前知之甚少。亚细胞水平上，DEHP及其代谢产物可以改变呼吸道上皮细胞过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的激活，还可以在结构和功能水平上修饰肺的细胞组织，这些改变与支气管肺发育不良（BPD）婴儿病理相似。目前研究发现DEHP对男孩的影响更为明显，这表现在暴露于DEHP的雄性啮齿动物神经元和突触数量减少，前额叶皮质变小；通过进一步研究发现DEHP代谢物与青春期较高犯罪行为相关，儿科重症监护病房（PICU）治疗的儿童中发现血浆DEHP代谢物水平与严重注意力缺陷相关。鉴于医疗器械中替代增塑剂的使用正在不断演变，尽管从经典毒理学角度评价AP的健康风险没有DEHP严重，但是目前由于人体暴露数据不足，AP对人类健康影响值得进一步关注和研究。

总结与展望

这是关于对NICU中塑化剂暴露水平的一篇综述。对现有知识的批判性总结使我们更好理解邻苯二甲酸盐和替代增塑剂代谢物的累积暴露。然而，该研究领域还有巨大的发展潜力，未来应更深入地将NICU中暴露评估与标准化的呼吸和神经认知随访相结合，改进关于真实临床条件的浸出实验，尽可能接近NICU环境。此外，开发一种评估（非）侵入性呼吸支持暴露的临床相关体外模型是必要的。目前，医疗保健专业人员对增塑剂潜在风险的认识还不够，理论落实到实际还需要医生和医院要求提供不含DEHP的产品或帮助确定替代策略，同时医疗器械上应贴上适当标签说明存在的任何增塑剂。

作者简介

第一兼通讯作者简介：

Lucas Panneel，比利时安特卫普大学医院新生儿重症监护室/安特卫普大学实验医学与儿科学实验室博士生，目前正在比利时弗兰德研究基金会（FWO）战略基础研究项目“重症监护室早产儿的双酚A和邻苯二甲酸盐暴露——头发蓄积、长期神经发育和肺毒性”支持下开展研究工作。

通讯作者简介：

Adrian Covaci，比利时安特卫普大学教授，药学系毒理学中心主任。2002年获化学博士学位，2012年成为正教授。从事环境毒理学与化学研究，主要关注环境、食品和人体样品中有机污染物的分析方法开发与毒性效应评估，当前感兴趣的领域包括：1）先进质谱技术在人体暴露体中的应用，2）新兴污染物的人体生物监测，以及3）体外和体内系统中的代谢组学和异源化合物的人体代谢。已发表论文600多篇，H指数85，论文被引25000余次，2015~2021年连续七年被科睿唯安评为高被引科学家。自2011年担任欧洲化学和分子科学协会（EuCheMS）环境化学部的比利时代表，现任Environment International共同主编和Science of the Total Environment副主编。

|撰稿：李洁

|编排：曾镜羽

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